Actieve behandelingen ?

Er zijn verschillende geneesmiddelen en combinaties waarmee, rekening houdend met de klachten en de leeftijd en de conditie van de patiënt, de ziekte kan aangepakt worden. Eens de beslissing tot behandelen genomen, dan is het van belang dat de patiënt kennis heeft van het type behandeling, de potentiële bijwerkingen, de mogelijke interactie met andere medicamenten of voedingssupplementen.

Hieronder worden de beschikbare middelen, combinaties en therapieën besproken. De behandelende arts zal met de patiënt bespreken wat voor hem het beste is. Factoren die hierin meespelen zijn de klachten van de patiënt, de leeftijd en de conditie, en de eventuele noodzaak van een snelle respons op de behandeling. De arts zal ook steeds een
afweging maken tussen het verwachte effect en de te verwachten bijwerkingen. Door het natuurlijke lange verloop van de aandoening is de initiële therapiekeuze cruciaal in het vrijwaren van toekomstige behandelingsmogelijkheden.

Chemotherapeutische middelen

Chemotherapie is een behandeling met bepaalde medicijnen, ook wel
cytostatica genoemd.

1. Alkalyserende stoffen

• chloorambucil (Leukeran®):

bestaat al veertig jaar en wordt vaak gegeven aan oudere en minder fitte patiënten, die geen onmiddellijke nood hebben aan een snelle tumorafbraak. Deze oude standaardtherapie wordt meestal uitstekend verdragen, wordt oraal toegediend en kan ambulant opgevolgd worden. Op lange termijn wordt een verhoogd risico op de ontwikkeling van acute leukemie en/of myelodysplasie (stoornis van het beenmerg waardoor de normale productie van bloedcellen wordt verstoord) vastgesteld. Het gebruik van chloorambucil wordt aldus best vermeden bij patiënten jonger dan 65 jaar die in aanmerking kunnen komen voor een potentiële autologe stamceltransplantatie.

• cyclofosfamide (Endoxan®):

wordt oraal of intraveneus toegediend. De belangrijkste bijwerkingen zijn haaruitval, een daling van de witte bloedcellen en de bloedplaatjes en blaasirritatie. Het zou ook minder kans geven op acute leukemie en/of myelodysplasie.

• vincristine (Oncovin®)

wordt intraveneus toegediend. Bijwerkingen zijn beenmergsuppressie, misselijkheid, braken, haaruitval en obstipatie. Het middel wordt gebruikt in combinatietherapie.

2. Nucleoside analogen

verstoren de stabiliteit van het DNA in de kwaadaardige cellen, waardoor deze cellen afsterven:

• fludarabine (Fludara®)

is het meest gebruikte product, maar cladribine (Leustatin®) vertoont een gelijkaardige activiteit. Fludarabine wordt intraveneus toegediend. Naast een eventuele onderdrukking van de normale bloedaanmaak, is verzwakking van het afweersysteem de voornaamste bijwerking van deze cytostatica. Uit voorzorg worden vaak specifieke antibiotica en antivirusmedicijnen voorgeschreven.

• bendamustine (Levact®):

dit middel dat al vele jaren wordt voorgeschreven in Duitsland, is recent onderzocht bij allerlei soorten non-Hodgkin lymfoom. Het lijkt in verschillende, weliswaar kleine onderzoeken, gecombineerd met rituximab, zeer effectief voor de ziekte van Waldenström (responskans ongeveer 90 procent), en heeft relatief weinig bijwerkingen. Het wordt intraveneus toegediend. Naar bendamustine zal ongetwijfeld verder onderzoek worden gedaan. Hopelijk worden dan de goede resultaten bevestigd.

Chemotherapeutische middelen worden oraal ingenomen of intraveneus toegediend tijdens een bezoek aan de dagkliniek (zelden is een ziekenhuisopname nodig).

Chemotherapie wordt vaak in cycli gegeven. Een cyclus is de tijd die nodig is voor de toediening van het chemotherapeuticum gevolgd door de tijd die de stof nodig heeft om te werken en tot slot de tijd die het lichaam nodig heeft om te herstellen.

Chemotherapeutische middelen zijn stoffen die de abnormale B-cellen
doden. Jammer genoeg krijgt men hierdoor vaak te maken met nevenverschijnselen. Deze kunnen echter kortstondig zijn en zelfs verdwijnen als de behandeling wordt stopgezet.

Steroïden of corticosteroïden worden vaak aan de chemodrugs toegevoegd om de efficiëntie ervan te verbeteren. Om dezelfde reden wordt chemotherapie gebruikt in combinatie met andere behandelingen.

Monoklonale antistoffen

Bij deze therapie worden stoffen die in het lichaam voorkomen gebruikt om ongewenste cellen te vernietigen.

Het immuunsysteem van het lichaam gebruikt antistoffen bij de bestrijding van infecties. Antilichamen kunnen ook gebruikt worden in de behandeling van kanker. Een monoklonaal antilichaam (antistof) herkent eiwitten die worden aangetroffen op het oppervlak van bepaalde cellen. Zodra het monoklonaal antilichaam (monoklonaal = afkomstig zijn uit één enkele cel) het eiwit herkent, klampt het zich vast aan deze cel en worden reacties teweeggebracht die de cellen vernietigen. Ook is het mogelijk een geneesmiddel of radioactieve stof aan de antistoffen te hechten, zodat deze hun werking rechtstreeks op een specifiek type kankercel kunnen richten.

• Rituximab (MabThera®):

is zo’n monoklonale antistof die zich richt op het antilichaam CD20, een specifiek eiwit dat zich op het oppervlak van de abnormale B-lymfocyten bevindt. Vergeleken met chemotherapie blijven de bijwerkingen van de behandeling met
rituximab beperkt.

Bijwerkingen die kunnen optreden tijdens het eerste infuus (koorts, koude rillingen, soms bloeddrukdaling of kortademigheid) kunnen goed behandeld en zelfs deels voorkomen worden door extra medicatie te geven.

Een belangrijk en onvoorspelbaar fenomeen bij de behandeling met rituximab, is de zogenaamde ‘IgM flare’. Bij het begin van de behandeling kan het gebeuren dat het IgM begint te stijgen in plaats van te dalen. Dit kan de symptomen tijdelijk verergeren. Deze verwikkeling kan voorkomen worden door voorafgaand plasmaferese uit te voeren.

Proteasoomremmers

Proteasomen zijn enzymen die in alle cellen van het lichaam voorkomen en een belangrijke rol spelen in de controle van de celfuncties en de celgroei. Proteasoomremmers verstoren de werking van deze enzymen. Omdat kankercellen gevoeliger zijn voor proteasoomremmers dan normale cellen, zullen zij daarom eerder sterven.

• Bortezomib (Velcade®):

de introductie van deze proteasoomremmer zorgde voor een grote doorbraak in de behandeling van multipel myeloom. De ervaring bij de ziekte van Waldenström is beperkt. Als mogelijke bijwerking wordt perifere neuropathie weerhouden.
Hierdoor is bortezomib tegenaangewezen bij patiënten met WMgerelateerde polyneuropathie. Andere bijwerkingen zijn remming van de aanmaak van bloedplaatjes en soms infecties. Toch blijkt bortezomib in combinatie met rituximab en steroïden een snelle en duurzame ziektecontrole te kunnen verzekeren: een snelle daling van het IgM-gehalte en naargelang de bronnen een respons van 80 tot 85%. Bortezomib wordt intraveneus toegediend, maar er wordt meer en meer overgeschakeld naar subcutaan omdat dit het aantal neveneffecten vermindert.

Corticosteroïden (steroïden)

Dit zijn stoffen die van natuur in het lichaam voorkomen en worden aangemaakt door de bijnierschors (kleine klieren gelegen boven de nieren). Zij controleren vele verschillende functies in ons lichaam, zoals de stofwisseling, de water-zout balans en het immuunsysteem. Steroïden kunnen synthetisch worden vervaardigd en worden gebruikt als onderdeel van een behandeling tegen kanker (het maakt een chemotherapie effectiever), als middel tegen misselijkheid en om allergische reacties te verminderen die zijn ontstaan in reactie op bepaalde geneesmiddelen. De steroïden/corticosteroïden die voor medische behandelingen worden gebruikt en op een natuurlijke of kunstmatige wijze geproduceerd worden, zijn vergelijkbaar met in het lichaam aangemaakte steroïden.

• Prednison

is een synthetisch medicament dat doorgaans oraal wordt ingenomen. Het is effectief in tal van situaties. Een van de indicaties is een kwaadaardige woekering van lymfocyten. Het is in feite een sterke versie van een hormoon dat normaal ook in het lichaam voorkomt (cortisol). In de behandeling van non-Hodgkin lymfomen wordt het vaak gebruikt omdat het zo effectief is. Nochtans heeft het medicijn een beruchte klank door zijn vele vervelende bijwerkingen (slapeloosheid, rusteloosheid, stemmingswisselingen, maagklachten, uitlokken van diabetes, …). Bij langdurig gebruik ontstaat afhankelijkheid omdat het lichaam zelf minder corticosteroïden maakt.

• Dexamethason

is te verkrijgen in tabletten, capsules en injecties. Het is ongeveer tien keer sterker dan prednison en kenmerkt zich
door een langere werkingsduur.
Beide geneesmiddelen toegevoegd aan de chemodrugs, zijn effectief in de behandeling van aan WM-gerelateerde hematologische complicaties.

Eerstelijnstherapie

WM is een variabele ziekte die zich in verschillende patiënten anders presenteert en anders gedraagt. Wel is duidelijk geworden welke geneesmiddelen of combinaties van geneesmiddelen werkzaam zijn. Een van de weinig gerandomiseerde studies uitgevoerd bij patiënten met WM toont dat ook bij deze patiënten de toevoeging van rituximab aan chemotherapie leidt tot hogere responspercentages en langere tijd tot progressie. Immuunchemotherapie wordt momenteel dan ook gezien als meest geschikte eerstelijnsbehandeling.

Volgende opties zijn mogelijk:
• Chloorambucil of fludarabine als monotherapie (fludarabine is superieur aan chloorambucil)
• Chloorambucil – monotherapie of in combinatie met rituximab
• Rituximab - monotherapie
• Fludarabine-rituximab
• Fludarabine – cyclofosfamide – rituximab (F-CR)
• Rituximab – cyclofosfamide – prednison (R-CP)
• Dexamethason – rituximab – cyclofosfamide (DRC)
• Rituximab-bendamustine
• Bortezomib – dexamethason – rituximab (BRD)
• Rituximab - cyclofosfamide – vincristine – prednison (R-CVP)

Overheersend bij de keuze van de behandeling zijn de specifieke ziektekenmerken van de individuele patiënt: de aanwezigheid van cytopenie (beenmergsuppressie), de noodzaak van een snelle respons,
de leeftijd en de algemene toestand, en de mogelijkheid op een latere stamceltransplantatie. Het gebruik van alkalyserende middelen en nucleoside analogen zou best vermeden worden bij stamceltransplantkandidaten. Cyclofosfamide daarentegen is niet toxisch voor stamcellen en kan dus gebruikt worden in combinatietherapieën.

Tweedelijnstherapie: behandeling bij herval

Gezien het chronisch verloop van de ziekte zullen heel wat patiënten die op de eerste behandeling goed gereageerd hebben, op een gegeven moment geconfronteerd worden met een herval.

Het is van belang om op dit moment de individuele patiënt te evalueren. Niet alleen de leeftijd maar ook de algemene conditie wegen door.
Bovendien is het antwoord op volgende vragen van belang voor de therapiekeuze:

• Kunnen andere aandoeningen een belemmerende rol spelen?
• Wat was de eerste therapie en hoe werd die verdragen?
• Hoelang heeft de respons op zich laten wachten?
• Hoe snel is er nood aan een respons?
• Is de patiënt nog een kandidaat voor autologe/allogene stamceltransplantatie?

Niet alleen het IgM-gehalte is bepalend in de beslissing. Er zal pas dan behandeld worden als er weer sprake is van WM-gerelateerde klachten of symptomen.

Een standaardrichtlijn rond welke therapie de voorkeur wegdraagt, is er (nog) niet. Algemeen wordt wel aanvaard dat een patiënt die na een eerstelijnsbehandeling een langere respons heeft (meer dan 12
maanden) en de behandeling goed tolereerde, met dezelfde therapie opnieuw behandeld kan worden, op voorwaarde dat de behandeling nog steeds beantwoordt aan de conditie van de patiënt. Is de respons van kortere duur, dan zijn er een groot aantal alternatieve therapieën mogelijk, alleen of in combinatie. Vele combinaties voor hervallen/refractaire WM-patiënten werden/ worden onderzocht, maar vergelijkende studies om de meest effectieve aanpak te identificeren ontbreken.

Chemotherapeutische middelen

Volgens het ISSWM (International Prognostic Scoring System WM) hebben bij diagnose 35% van de WM-patiënten een symptomatische hooggradige aandoening. Hun levensverwachting is korter en effectieve behandelingen dringen zich op. Vaak zijn dit belastende en risicovolle therapieën, zoals chemo en bestraling, die de stamcellen in het beenmerg zwaar aantasten.

Een stamceltransplantatie kan deze behandelingen toch mogelijk maken want is erop gericht om de verwoeste stamcellen te vervangen door goed functionerende exemplaren die de normale bloedaanmaak herstellen.

De meeste stamcellen leven in het beenmerg. Door toediening van chemotherapie en groeistimulerende middelen gaan de stamcellen zich verplaatsen naar de bloedbaan (perifere bloed). Deze perifere bloedstamcellen worden uit het bloed gefilterd, verwerkt en opgeslagen tot de geplande datum. Alleen wanneer het aantal stamcellen in het bloed onvoldoende is, wordt soms gekozen voor het ‘oogsten’ van stamcellen uit het beenmerg. Dit is veel meer belastend voor de patiënt of de stamceldonor.

Er zijn twee soorten stamceltransplantaties (SCT): de autologe SCT waarbij de patiënt zijn eigen stamcellen terug ontvangt, en de allogene SCT waarbij de patiënt stamcellen van een donor ontvangt, vaak is dit een familielid, een broer of zus. Wanneer die geschikt is om als donor te fungeren, spreekt men van een sibling donor. Er is slechts 25% kans op een sibling match.

De donor hoeft echter niet altijd een familielid te zijn. Een vrijwillige niet verwante donor kan ook stamcellen afstaan. Men spreekt dan van een MUD ( = matched unrelated donor). Zo’n donor wordt gezocht in de International Donor Registry.

Beide soorten SCT hebben hun voor- en nadelen. Deze kunnen zo nodig besproken worden met de behandelende arts.

Enkel patiënten met ernstige WM-symptomen komen in aanmerking voor een transplantatie.

Daarbij rekening houdend met de mogelijkheden van de patiënt om gunstig te reageren op de behandeling: geen gelijktijdig voorkomen van andere aandoeningen, leeftijd, gunstige periode om de transplantatie uit te voeren, welk type van SCT, afwegen van risico’s/winst, tolerantie, respons, eventuele donor.

Autologe SCT kan beschouwd worden als frontlijntherapie voor jongere hoogrisico WM-patiënten. Eerstelijnsbehandelingen die de stamcellen beschadigen, moeten vermeden worden.

Stamcelcollectie kan overwogen worden voor ASCT-kandidaten.

Allogene SCT kan leiden tot langdurige respons bij jonge WMpatiënten die reeds eerder zwaar werden behandeld, herhaaldelijk terugval kenden en onbehandelbaar blijken.

Onderhoudsbehandeling

Onderhoudstherapie is een verlengde behandeling nadat de initiële behandeling aansloeg en de ziektelast verminderde. Het doel ervan is de tijd te verlengen voor opnieuw behandelen noodzakelijk wordt.

Een recent gepubliceerde studie toont aan dat een onderhoudstherapie met rituximab ingrijpende verbeteringen inhoudt voor non-Hodgkinpatiënten. Er was een vermindering van 60% te zien in de kans op zowel de progressievrije overleving als de totale overleving.

Voor WM zou hetzelfde protocol gelden: een infuus met rituximab om de drie maanden over een periode van twee jaar.

Onderhoudsbehandeling met rituximab moet bij behandeling van WM zeker worden overwogen.

Radiotherapie

Lokale bestraling wordt niet veel gebruikt, maar kan een enkele keer zinvol zijn bij het behandelen van WM. Voor erg grote klieren die door hun omvang en hun ligging klachten veroorzaken, kan soms een lage dosering bestraling een uitkomst zijn.

Verwijdering van de milt

Als de milt te groot is en klachten veroorzaakt, kan een verwijdering ervan voor de hand liggen. Dit gebeurt echter niet vaak omdat dit een ernstige ingreep is en vaak complicaties meebrengt. Bovendien kan chemotherapie ook de milt in omvang doen afnemen.